Pourquoi une molécule antibiotique active contre plusieurs bactéries à Gram négatif peut-elle perdre une grande partie de son efficacité face à Pseudomonas aeruginosa ?
Une étude publiée en 2026 dans Microbiology Spectrum, à laquelle Smaltis a contribué, apporte de nouveaux éléments de réponse. Elle montre que la pompe d’efflux MexXY(OprM) joue un rôle majeur dans la résistance de P. aeruginosa aux odilorhabdines, une nouvelle classe d’antibiotiques ciblant le ribosome bactérien.
Au-delà de ce résultat, cette étude illustre une réalité essentielle pour le développement de nouveaux antimicrobiens : connaître la cible d’une molécule ne suffit pas. Il faut aussi comprendre comment la bactérie la détecte, s’y adapte et organise sa défense.
Pseudomonas aeruginosa, une bactérie particulièrement difficile à cibler
Bactérie opportuniste fréquemment impliquée dans des infections hospitalières, P. aeruginosa possède une remarquable capacité de résistance aux antibiotiques. Les souches résistantes aux carbapénèmes figurent d’ailleurs parmi les pathogènes de priorité élevée identifiés dans la liste 2024 de l’Organisation mondiale de la Santé.
Cette résistance repose sur plusieurs mécanismes complémentaires : une faible perméabilité de la membrane externe, la production d’enzymes capables d’inactiver certains antibiotiques, la modification de leurs cibles et la présence de différentes pompes d’efflux.
Ces pompes fonctionnent comme des systèmes d’expulsion moléculaires. Elles rejettent certaines substances hors de la cellule bactérienne, réduisant ainsi leur concentration et leur activité.
Parmi elles, MexXY(OprM) occupe une place particulière. Elle contribue notamment à la résistance aux antibiotiques qui perturbent la synthèse des protéines.
Des odilorhabdines naturelles à NOSO-502
Les odilorhabdines, ou ODL, sont des peptides antibiotiques cationiques initialement découverts chez Xenorhabdus nematophila. Cette bactérie vit en symbiose avec le nématode entomopathogène Steinernema carpocapsae, qui la transporte jusqu’aux insectes qu’il infecte.
Une fois libérée dans l’insecte, X. nematophila participe à la mort de l’hôte et protège cette ressource nutritive contre les microorganismes concurrents. Pour cela, elle produit de nombreux métabolites antimicrobiens. L’exploration de cette remarquable diversité chimique a permis d’isoler les premières odilorhabdines naturelles, parmi lesquelles NOSO-95A, NOSO-95B et NOSO-95C.
Les travaux consacrés à NOSO-95C ont montré que les odilorhabdines se fixent sur la sous-unité 30S du ribosome, à proximité du centre de décodage. Elles perturbent ainsi la lecture de l’ARN messager et la fidélité de la synthèse protéique. Leur synthèse puis leur optimisation par chimie médicinale ont conduit au développement de NOSO-502, une molécule présentant une activité importante contre différentes Entérobactérales multirésistantes.
Une difficulté demeurait cependant : NOSO-502 était très peu active contre P. aeruginosa. Son mécanisme d’action fournissait une première piste pour l’expliquer, car les atteintes du ribosome peuvent précisément déclencher chez cette bactérie l’expression de l’opéron d’efflux mexXY (oprM).
Quand l’atteinte du ribosome déclenche l’expression de MexXY(OprM)
MexXY(OprM) n’est pas seulement une pompe d’efflux produite constitutivement. L’expression de l’opéron mexXY peut en effet augmenter lorsque le fonctionnement du ribosome est perturbé.
Ce phénomène avait déjà été observé avec plusieurs familles d’antibiotiques ciblant la synthèse protéique, notamment les aminosides, les tétracyclines, les macrolides et le chloramphénicol. Malgré des structures et des sites de fixation différents, ces molécules peuvent toutes provoquer une augmentation de l’expression de mexXY lorsqu’elles altèrent le fonctionnement du ribosome.
D’autres signaux sont également capables de mobiliser ce système. Les travaux consacrés au système de régulation ParRS ont ainsi montré qu’une même réponse adaptative pouvait associer l’augmentation de l’expression de mexXY, l’activation de l’opéron arnBCADTEF-ugd et la diminution de l’expression de oprD.
La colistine illustre cette complexité. Elle ne cible pas le ribosome et n’est pas considérée comme un substrat efficace de MexXY(OprM). Elle peut néanmoins activer, par l’intermédiaire de ParRS, une réponse adaptative à laquelle MexXY contribue.
L’étude des odilorhabdines s’inscrit donc dans la continuité de mécanismes précédemment décrits. Elle permet cependant d’aller plus loin en distinguant deux propriétés : la capacité d’une molécule à être expulsée par MexXY(OprM) et sa capacité à stimuler l’expression des gènes codant cette pompe.
NOSO-502 : une molécule fortement neutralisée par MexXY(OprM)
Les auteurs ont d’abord évalué l’activité de NOSO-502 et de NOSO-95C sur quinze souches de P. aeruginosa. Ce panel comprenait des souches de référence et des isolats cliniques présentant différents profils de résistance aux antibiotiques.
Toutes les souches testées se sont montrées faiblement sensibles à NOSO-502. Pour identifier le mécanisme responsable, les chercheurs ont ensuite utilisé la souche PAO1 et plusieurs de ses dérivés présentant des modifications de différents systèmes d’efflux.
Le résultat est particulièrement démonstratif : chez PAO1, la concentration minimale inhibitrice de NOSO-502 est supérieure ou égale à 512 µg/mL. Lorsque les gènes mexXY ou oprM sont inactivés, cette valeur chute à 2 µg/mL, soit une diminution supérieure à 256 fois.
MexXY(OprM) constitue donc le principal système d’efflux responsable de la résistance intrinsèque de PAO1 à NOSO-502.
Mais la molécule ne se contente pas d’être expulsée. Dans les conditions expérimentales étudiées, son exposition provoque également une augmentation d’environ 170 fois de la quantité de transcrit du gène mexY. Cette réponse transcriptionnelle s’accompagnant d’une augmentation fonctionnelle de l’activité d’efflux.
NOSO-502 est donc à la fois un substrat de MexXY(OprM) et un puissant inducteur du système contribuant à son élimination. En d’autres termes, la présence de l’antibiotique stimule l’une des principales défenses capables de réduire sa propre activité.
NOSO-95C révèle une distinction essentielle
NOSO-95C est également reconnue et expulsée par MexXY(OprM). Pourtant, elle conserve une activité antibactérienne mesurable contre PAO1 et induit beaucoup plus faiblement l’expression de mexXY dans les conditions étudiées.
Cette comparaison met en évidence une distinction importante pour le développement de nouveaux antibiotiques :
• une molécule peut être transportée par une pompe d’efflux
• elle peut également stimuler l’expression des gènes codant cette pompe
• ces deux propriétés peuvent influencer son activité, mais elles ne sont pas équivalentes.
Cette différence contribue à expliquer pourquoi deux odilorhabdines proches sur le plan chimique peuvent présenter des niveaux d’activité très différents contre une même bactérie.
Les analyses des relations entre structure et activité ont notamment identifié deux régions déterminantes : l’acide aminé situé en position 7 et la région C-terminale de la molécule. Leur modification influence à la fois la reconnaissance des odilorhabdines par MexXY(OprM) et leur capacité à induire l’expression de mexXY.
Concevoir un antibiotique, c’est aussi anticiper la réponse bactérienne
Ces résultats apportent un enseignement directement exploitable en chimie médicinale. L’optimisation d’un antibiotique ne doit pas seulement renforcer son interaction avec sa cible ou améliorer sa pénétration dans la bactérie, elle doit également chercher à limiter sa reconnaissance par les pompes d’efflux, sa capacité à stimuler leur production et les autres réponses adaptatives déclenchées par son exposition.
Dans le cas des odilorhabdines, certaines modifications structurales pourraient ainsi permettre de conserver l’action sur le ribosome tout en réduisant l’induction de MexXY(OprM).
Cette approche nécessite des modèles microbiologiques capables de dépasser la simple mesure d’activité. La détermination d’une CMI indique si une molécule inhibe la croissance bactérienne. L’utilisation de souches mutantes et de modèles génétiquement caractérisés permet ensuite de comprendre pourquoi elle fonctionne ou pourquoi elle échoue.
Une expertise historique de Smaltis sur MexXY(OprM)
La contribution de Smaltis à cette publication s’inscrit dans une expertise scientifique construite de longue date.
Les recherches doctorales de Cédric Muller étaient consacrées à la caractérisation de mutants de P. aeruginosa surproduisant MexXY(OprM). Ses travaux ont notamment contribué à décrire le système de régulation ParRS et ses liens avec mexXY, arnBCADTEF-ugd et oprD.
Sophie Guénard a, quant à elle, étudié le fonctionnement et les dysfonctionnements des systèmes d’efflux chez des souches cliniques de P. aeruginosa. Tous deux sont coauteurs de cette nouvelle publication.
Cette continuité entre recherche académique et recherche appliquée nourrit aujourd’hui l’accompagnement proposé par l’équipe scientifique Smaltis.
Vous développez un antibiotique, un peptide antimicrobien ou une nouvelle stratégie anti-infectieuse ? Échangeons sur le modèle microbiologique le plus pertinent pour votre projet !
Références scientifiques
Racine E. et al. (2026). MexXY(OprM) efflux pump mediates resistance to odilorhabdins in Pseudomonas aeruginosa. Microbiology Spectrum, 14:e00466-26. DOI : 10.1128/spectrum.00466-26
Pantel L. et al. (2018). Odilorhabdins, antibacterial agents that cause miscoding by binding at a new ribosomal site. Molecular Cell, 70:83–94.e7. DOI : 10.1016/j.molcel.2018.03.001
Jeannot K. et al. (2005). Induction of the MexXY efflux pump in Pseudomonas aeruginosa is dependent on drug-ribosome interaction. Journal of Bacteriology, 187:5341–5346. DOI : 10.1128/JB.187.15.5341-5346.2005
Muller C., Plésiat P., Jeannot K. (2011). A two-component regulatory system interconnects resistance to polymyxins, aminoglycosides, fluoroquinolones, and β-lactams in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55:1211–1221. DOI : 10.1128/AAC.01252-10
Puja H. et al. (2020). The efflux pump MexXY/OprM contributes to the tolerance and acquired resistance of Pseudomonas aeruginosa to colistin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 64:e02033-19. DOI : 10.1128/AAC.02033-19
Racine E. et al. (2018). In Vitro and In Vivo Characterization of NOSO-502, a Novel Inhibitor of Bacterial Translation. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 62:e01016-18. DOI : 10.1128/AAC.01016-18
Actualités et articles
Résistance de Pseudomonas aeruginosa aux odilorhabdines : MexXY(OprM) au cœur de la réponse bactérienne
Pourquoi une molécule antibiotique active contre plusieurs bactéries à Gram négatif peut-elle perdre une grande partie de son efficacité face à Pseudomonas aeruginosa ?
Une étude publiée en 2026 dans Microbiology Spectrum, à laquelle Smaltis a contribué, apporte de nouveaux éléments de réponse. Elle montre que la pompe d’efflux MexXY(OprM) joue un rôle majeur dans la résistance de P. aeruginosa aux odilorhabdines, une nouvelle classe d’antibiotiques ciblant le ribosome bactérien.
Au-delà de ce résultat, cette étude illustre une réalité essentielle pour le développement de nouveaux antimicrobiens : connaître la cible d’une molécule ne suffit pas. Il faut aussi comprendre comment la bactérie la détecte, s’y adapte et organise sa défense.
Choisir la bonne souche pour construire un modèle microbiologique pertinent
En microbiologie, une souche n’est jamais un simple élément du protocole. Elle porte un génome, une histoire et une origine qui conditionnent ce que l’expérience pourra réellement montrer. Deux souches appartenant à la même espèce peuvent ainsi produire des résultats différents, tous techniquement justes, mais qui ne répondent pas nécessairement à la même question.
C’est pourquoi, chez Smaltis, le choix de la souche fait partie intégrante du design expérimental. Avant d’ouvrir une collection ou de rechercher un isolat, nous clarifions l’objectif du projet : faut-il standardiser une méthode, comprendre un mécanisme, évaluer un antimicrobien, reproduire un phénotype de résistance ou représenter une situation clinique ? La réponse détermine ensuite le modèle pertinent : souche de référence, isolat humain, vétérinaire ou environnemental, panel de souches, mutant disponible ou souche construite à façon.
Il était une fois une odeur si universelle qu’elle reçut son propre nom : le petrichor.
Cette odeur si particulière qui s’élève du sol après une pluie d’été, lorsque les premières gouttes frappent une terre restée sèche pendant plusieurs jours. Une odeur rassurante, familière, presque universelle, qui évoque pour certains les promenades en forêt, pour d’autres les jardins après l’orage ou les souvenirs d’enfance. Pendant longtemps, on pensa simplement qu’il s’agissait de l’odeur de la terre mouillée. Mais la réalité s’avéra bien plus surprenante.
Gestion de la contamination microbiologique : identifier, comprendre et prévenir la récidive
Une contamination microbiologique ne se limite pas à un résultat non conforme. Dans un développement R&D, un contrôle qualité, un procédé industriel ou une production biologique, elle pose immédiatement des questions concrètes : d’où vient le contaminant, est-il ponctuel ou récurrent, quel est son impact, et comment éviter qu’il ne réapparaisse ?
La réponse ne consiste pas seulement à identifier la bactérie puis à relancer le procédé. Pour maîtriser durablement une contamination bactérienne, il faut construire une investigation capable de relier les observations de laboratoire au contexte réel : échantillons, flux, matières premières, équipements, nettoyage, désinfection et pratiques de terrain.
Chez Smaltis, nous abordons ces situations comme une enquête microbiologique structurée : comprendre le problème, isoler les contaminants, identifier et comparer les isolats, conserver les éléments utiles, puis tester les solutions de prévention adaptées.
Microbiote cutané : cultiver l’exigence pour objectiver l’innovation
Le microbiote cutané n’est pas un décor. C’est une composante fonctionnelle de la peau, impliquée dans la protection contre les pathogènes, le dialogue immunitaire et la modulation de l’inflammation. Un écosystème dynamique, fait d’interactions fines entre bactéries, levures, hôte et environnement.
Notre approche repose sur une conviction simple : comprendre un microbiote, ce n’est pas seulement l’identifier. C’est savoir le cultiver, l’interroger et produire une donnée scientifiquement défendable.
C’est précisément ainsi que nous abordons le microbiote cutané : comme un écosystème complexe, dont il faut maîtriser les acteurs, les dynamiques et les mécanismes avant de prétendre en moduler l’équilibre.
Il était une fois, dans les hôpitaux du XXIe siècle, une infection que même les antibiotiques ne parvenaient plus à faire taire. Une infection opportuniste, causée par une bactérie nommée Clostridioides difficile, qui surgissait souvent chez des patients déjà fragilisés… et surtout déjà lourdement traités. Revenons sur l’histoire de cette infection à l’origine de nouveaux traitements.
Caractérisation des probiotiques : démontrer la sécurité et objectiver l’activité
Les probiotiques sont souvent présentés comme une catégorie simple. En réalité, leur caractérisation est devenue un exercice scientifique et réglementaire exigeant. Il ne suffit plus d’identifier une espèce ni d’invoquer un historique d’usage favorable : la démonstration doit désormais être conduite au niveau de la souche, en cohérence avec l’usage visé, la population cible et le cadre réglementaire considéré. Dans les référentiels de référence, un micro-organisme ne peut être qualifié de probiotique au sens strict que s’il est suffisamment caractérisé, sûr pour l’usage prévu, vivant à dose pertinente jusqu’à la fin de vie du produit, et associé à un bénéfice santé documenté. [1,5,7,8]
La question qui se pose alors est « que savons-nous démontrer, de façon robuste, sur son identité, sa sécurité et son activité fonctionnelle ? ». C’est particulièrement vrai pour les souches nouvelles ou peu documentées, pour lesquelles la seule taxonomie est insuffisante. Les cadres EFSA, GRAS et canadiens convergent sur un point central : la caractérisation utile est une caractérisation par souche, interprétée à la lumière de l’usage final. [1–6]
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